CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了突破性進(jìn)展。而對(duì)于實(shí)體瘤，腫瘤微環(huán)境（TME）高度免疫抑制、腫瘤抗原表達(dá)的異質(zhì)性及T細(xì)胞滲透能力受限，CAR-T在實(shí)體瘤治療中結(jié)果不盡人意。

巨噬細(xì)胞（Macrophages，Mac）是一種廣泛分布于全身組織的先天免疫細(xì)胞，屬于單核吞噬系統(tǒng)。巨噬細(xì)胞具有三個(gè)基本的功能，即免疫調(diào)節(jié)、吞噬和抗原呈遞。巨噬細(xì)胞能夠吞噬和殺滅胞內(nèi)寄生蟲、細(xì)菌、腫瘤細(xì)胞以及自身衰老和異常的細(xì)胞，在機(jī)體的免疫防御、免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用。具有吞噬腫瘤細(xì)胞、激活腫瘤微環(huán)境（TME）、招募 T 細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞等能力。近年來(lái)，以 Carisma Therapeutics 為代表的公司開始探索嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞細(xì)胞療法（CAR-M）在實(shí)體瘤中的應(yīng)用。

2025 年 2 月 7 日，Carisma Therapeutics 及賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員合作，在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial 的臨床研究論文。First Time在人體中進(jìn)行的 CAR-M 細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)展示了 CAR-M 在實(shí)體瘤治療中的潛力。

Carisma Therapeutics基于巨噬細(xì)胞的兩種不同治療方法

Carisma Therapeutics的研發(fā)管線

Carisma Therapeutics研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種靶向 HER2 過(guò)表達(dá)的晚期實(shí)體瘤患者的 CAR-M 細(xì)胞療法——CT-0508，該療法旨在通過(guò)重編程巨噬細(xì)胞的功能，使其能夠特異性識(shí)別并吞噬 HER2 過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)激活腫瘤微環(huán)境（TME）并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

這也是一項(xiàng)First Time在人體中進(jìn)行的、多中心的、開放標(biāo)簽的一期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估 CT-0508 在 HER2 過(guò)表達(dá)的晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、可行性和初步療效。研究團(tuán)隊(duì)主要招募了晚期乳腺癌和胃食管癌患者（患者腫瘤細(xì)胞 HER2 過(guò)表達(dá)）?；颊咄ㄟ^(guò)接受了 CT-0508 的靜脈注射，分為多次給藥組（組1）和單次給藥組（組2），患者在治療前未使用淋巴細(xì)胞清除化療。

在安全性方面，在 14 名接受治療的患者中，未觀察到劑量限制性毒性（DLT）、嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）或免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征。最常見的治療相關(guān)不良事件是 1 級(jí)和 2 級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。

在治療效果方面，在 HER2 3+ 腫瘤患者中，44% 的患者在治療后 8 周達(dá)到疾病穩(wěn)定，而在 HER2 2+ 患者中未觀察到顯著療效。通過(guò)連續(xù)活檢相關(guān)分析，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了 CT-0508 能夠遷移到腫瘤微環(huán)境（TME）并重塑 TME，導(dǎo)致 CD8+ T 細(xì)胞擴(kuò)增。

挑戰(zhàn)與未來(lái)優(yōu)化方向

為了進(jìn)一步優(yōu)化CAR-M療法的療效，未來(lái)還需要在以下幾個(gè)方面進(jìn)行深入研究：

-提高CAR-M的持久性：當(dāng)前CT-0508在外周血液中的存留時(shí)間較短（約48小時(shí)），可能影響長(zhǎng)期療效。

-聯(lián)合免疫治療：部分患者在治療后仍出現(xiàn)T細(xì)胞衰竭現(xiàn)象，因此可能需要與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）聯(lián)合應(yīng)用。

-優(yōu)化制造工藝：改進(jìn)巨噬細(xì)胞的體外擴(kuò)增及基因修飾方法，提高CAR-M的質(zhì)量和功能。

-探索新靶點(diǎn)：針對(duì)HER2表達(dá)異質(zhì)性，未來(lái)可能需要開發(fā)雙靶點(diǎn)CAR-M或結(jié)合其他靶點(diǎn)以提高適應(yīng)癥范圍。

CAR-M推動(dòng)實(shí)體瘤免疫治療新紀(jì)元，該研究First Time在人類患者中驗(yàn)證了CAR-M療法的安全性及可行性，并證明CT-0508能夠靶向HER2陽(yáng)性腫瘤，同時(shí)重塑腫瘤微環(huán)境以增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。盡管療效仍需進(jìn)一步優(yōu)化，但CAR-M療法有望成為實(shí)體瘤免疫治療的新突破。