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用諾獎(jiǎng)“點(diǎn)擊化學(xué)”技術(shù),“變形金剛”抗生素可對(duì)抗致命感染

更新時(shí)間:2023-04-07   點(diǎn)擊次數(shù):853次

2023年4月3日,美國(guó)科學(xué)院院刊PNAS上線ClickChemistry點(diǎn)擊化學(xué)技術(shù)應(yīng)用于抗生物研究的論文。題目Shapeshifting bullvalene-linked vancomycin dimers as effective antibiotics against multidrug-resistant gram-positive bacteria。

論文研究結(jié)果的現(xiàn)實(shí)重要性

多重耐藥細(xì)菌的迅速出現(xiàn)是全球公共衛(wèi)生面臨的最大威脅之一,需要迅速提供新療法來(lái)挽救患者的生命。然而,新藥類別的開發(fā)和臨床推廣是一個(gè)緩慢的過(guò)程,不太可能及時(shí)解決這一危機(jī)。重新設(shè)計(jì)臨床批準(zhǔn)的抗生素以逃避耐藥機(jī)制提供了一種潛在的近期到短期解決方案,可以利用已建立的供應(yīng)鏈和臨床成功。本著這種精神,我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了一類未見(jiàn)的變形萬(wàn)古霉素二聚體,可以逃避耐藥性獲取,為未來(lái)研究變形抗生素藥物鋪平了道路,以幫助對(duì)抗耐藥病原體 - 包括致命的VRE和MRSA。


論文的摘要

對(duì)最后使用的藥物(包括萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌和葡萄球菌)具有抗藥性的超級(jí)細(xì)菌的驚人增長(zhǎng)已成為重大的全球健康危害。論文中,研究者報(bào)告了一類未見(jiàn)的變形萬(wàn)古霉素二聚體(SVD)的點(diǎn)擊化學(xué)合成,這些二聚體對(duì)對(duì)母體藥物耐藥的細(xì)菌顯示出有效的活性,包括ESKAPE病原體,萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE),耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)以及萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌(VRSA)。二聚體的變形模式由三唑連接的牛瓦烯核心提供動(dòng)力,利用通量碳籠的動(dòng)態(tài)共價(jià)重排并創(chuàng)建具有抑制細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成能力的配體。新的變形抗生素不會(huì)因萬(wàn)古霉素耐藥的共同機(jī)制而不利,該機(jī)制是由相應(yīng)的d-Ala-d-Lac脫肽改變C末端二肽引起的。此外,有證據(jù)表明,變形配體破壞了翻轉(zhuǎn)酶MurJ和脂質(zhì)II之間形成的復(fù)合物的穩(wěn)定性,這意味著多價(jià)糖肽具有新作用模式的潛力。SVDs幾乎沒(méi)有被腸球菌獲得性耐藥的傾向,這表明這種新型變形抗生素將顯示出持久的抗菌活性,不容易發(fā)生快速獲得的臨床耐藥性。


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